第二章 细胞的基本功能
细胞是人体和其他生物体的基本结构和功能单位。体内所有的生理功能和生化反应，都是在细胞及其产物的物质基础上进行的。因此要了解整个人体及其各器官、系统生命活动现象及其根本原理，学习细胞的基本功能是十分必要的。
人体细胞的数量极大，形态各异，功能也各有不同。但它们都是由细胞膜、细胞质和细胞核3部分构成，并具有一些共有的基本功能。本章主要讨论细胞膜的基本结构和物质转运功能，细胞的兴奋性和生物电现象，细胞的跨膜信号转导机制，骨骼肌的兴奋和收缩功能。
第一节 细胞膜的基本结构和物质转运功能
所有动物细胞都由一层薄膜包围，称为细胞膜或质膜(plasma membrane)。 它把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，使细胞内容物不致流失，又能保持其理化成分的相对稳定，以维持细胞的正常生命活动。同时，细胞在不断进行新陈代谢活动，需要从外界摄取O2和营养物质，排出CO2和代谢产物，这就要通过细胞膜与周围环境进行物质交换。要实现上述功能，细胞膜必须是一个对物质具有选择性通透的半透膜，允许某些离子和物质进出细胞，而对另一些物质则有阻碍或屏障作用。如果这些屏障作用受到损害，细胞的正常功能就会受到影响甚至丧失。细胞膜也是接受外界环境理化因素或其他细胞影响的门户。外环境中各种理化因素的变化，体内产生的激素或递质等化学刺激物，以及进入人体内的异物或药物等，很多都是先作用于细胞膜，然后再影响细胞内的生理过程。这时，到达细胞表面的这些生物活性物质本身并不进入细胞内，而仅是同细胞膜结构中的一些特殊蛋白质或其他特殊物质相互作用，从而导致膜本身功能的改变，或导致膜内某些能够调控细胞内过程的物质含量发生改变，进而再引起细胞内某些生命过程发生改变。因此，细胞膜是细胞进行生命活动的重要结构基础，对于细胞内环境的稳定、能量的转移、信息的传递、物质的交换等都起着重要作用。此外，细胞膜还与机体的免疫功能，细胞的分裂、分化，以及癌变、衰老等生理和病理过程有着密切的关系。可以说，细胞的每一种功能活动，都与膜的作用相关联。因此，正确认识膜的结构功能，不仅对揭开生命的奥秘有重大理论意义，而且对于解决医学实践问题也具有重要价值。
一、细胞膜的化学组成和分子结构
电镜下观察发现各种细胞膜均有类似的3层结构，即在膜的内外两侧各有一层致密带，中间夹着一层疏松的透明带。两层致密带和中间的透明带厚度各约2.5 nm，3层总厚度约为7.0～7.5 nm。这种结构不仅见于各种细胞膜，亦见于各种细胞器的膜性结构，如线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等，因而它被认为是细胞膜中普遍存在的基本结构形式，称为单位膜(unit membrane)或生物膜(biological membrane)。
细胞膜的组成成分主要是脂质、蛋白质和糖类〗，其中脂质约占40%～50%，蛋白质占30%～40%，糖占1%～5%，还有少量金属离子、水分和无机盐等。这些组分的有机排列及相互作用形成了细胞膜的特有结构，并且赋予各种细胞膜的特定功能。膜上的水约有20%呈结合状态，其余则为自由水。膜上金属离子一般和膜蛋白功能有关，如Ca2+对调节膜生物功能有非常重要的作用。因为许多蛋白质与酶的活性有关，一般来说，代谢旺盛的膜含有较多的蛋白质。例如，代谢旺盛的线粒体膜，蛋白质约为75%，脂质则为25%；代谢不很旺盛的神经纤维髓鞘，蛋白质约为25%，脂质约为75%。这种量上的差异表明了脂质主要是为蛋白质提供结构上的支架。细胞膜中糖类都是以糖脂或糖蛋白的形式出现的。
有关膜的分子结构，目前已被广泛接受和应用的是1972年由Singer和Nicolson所提出的液态镶嵌模型(fluid mosaic model)学说。这一学说的基本内容是：膜是以液态的脂质双分子层为基架，其中镶嵌着不同生理功能的蛋白质。后者主要以α-螺旋或球形蛋白质的形式存在(图2-1)。这个学说保留了过去有关单位膜中脂质双分子层的正确概念，并在脂质和蛋白质的相互关系及脂质分子层的物理特性等方面，反映了膜结构研究的新进展，能解释许多其他模型所不能解释的现象。
(一)脂质双分子层
细胞膜是由两层类脂分子构成的薄膜，在膜的脂质中以磷脂为主，约占70%以上，其次是胆固醇，一般低于30%，还有少量鞘脂类物质。在双分子层模型中，每一脂质分子的头端为亲水性的极性基团——磷脂和碱基，尾端是疏水性的非极性基团——脂肪酸链部分。由于膜的内外两侧均是含水的体液，所以磷脂分子的亲水端都朝向膜两侧的表面，疏水端朝向膜的中间，因而形成脂质双分子层结构。从热力学角度看，脂质分子这种定向而整齐的排列最为稳定。由于脂质的熔点较低，在体温条件下一般是流体状态，因而使膜具有柔软性和一定的流动性，使嵌入的蛋白质可以在脂质双分子层中作横向运动。脂质双分子层的这种稳定性和流动性，使细胞在承受相当大的压力和外形改变时不致破裂，即使有时发生较小的破裂，也能很快自动融合修复。体内某些吞噬细胞通过血管壁时的变形运动以及红细胞在通过毛细血管时被扭曲而不破裂等，都与膜的流动性和相对稳定性有关。膜的流动性与脂质成分有关，含不饱和脂肪酸愈多，流动性愈大，含胆固醇愈多，流动性愈小。此外，膜的流动性还受体内化学变化、药物或疾病的影响。膜的流动性是允许脂质分子在同一层内作横向运动，但如要在同一分子层内作“调头”运动或由脂质层的一侧移到另一侧，则是不容易的。由于脂质双分子层构成了细胞膜的基本构架，所以膜两侧的水溶性物质一般不能自由地通过细胞膜。
(二)细胞膜蛋白质
各种细胞膜蛋白质是以α-螺旋或球形结构分散镶嵌在膜的脂质双分子层中。根据膜蛋白质镶嵌在细胞膜磷脂中的方式与强度，可将它分为表面蛋白和内在蛋白两大类：
1.表面蛋白 表面蛋白(surface protein)又称周围蛋白(peripheral protein)，分布在脂质双分子层的内、外侧表面(主要在内侧表面)，以其肽链中带电的氨基酸或基团，与两侧的脂质极性基团相互吸引或通过与内在蛋白质相互作用而与膜结合，为水溶性蛋白质。
2.内在蛋白 内在蛋白(intrinsic protein)又称镶嵌蛋白(mosaic protein)，它们一方面通过非极性氨基酸部分与膜脂质分子疏水部分相互作用而结合在膜中，为非水溶性，另一方面一些蛋白质亲水性肽链则可以一次或反复多次贯穿脂质双分子层，两端裸露在膜的两侧。镶嵌在细胞膜上的蛋白质有多种功能：①有的与各种物质的跨膜转运有关，如载体(carrier)、通道(channel)、离子泵等；②有的与辨认和接受特异性的化学刺激有关，如受体(receptor)；③有的是催化某种特异性反应的酶；④有的构成与邻近细胞相连的桥，如具有收缩作用的收缩蛋白，在吞噬、胞饮和细胞变形运动中起重要作用；⑤有的在细胞表面起标志作用，如特异性抗原，可供免疫物质辨认等。由此可见细胞的功能特点在很大程度上是由细胞膜上镶嵌的蛋白质所决定的，功能越复杂的细胞，细胞膜上蛋白质的种类及含量越多。所以，蛋白质的功能具有多样性和复杂性，这是决定细胞功能特异性的重要原因。由于脂质双分子层是流体状态的，具有流动性，所以镶嵌在脂质分子中的蛋白质也可以在脂质双分子层中横向漂浮移动。膜蛋白的这种移动具有重要的生理意义，例如在有神经支配的肌细胞膜上，胆碱能受体主要集中在神经-肌肉接头的肌膜处，当去除细胞的神经支配后，则该类受体将均匀分布在肌细胞膜表面。
(三)细胞膜糖类
细胞膜含糖类很少，主要是一些寡糖和多糖链，它们都以共价键的形式与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂和糖蛋白。糖脂和糖蛋白上的糖链，绝大部分裸露在膜的外表面一侧，所以有细胞外衣或多糖被之称。由于这些糖链具有特异的化学结构，因而可作为细胞的“标记”，其中有的可作为膜受体的可识别部分，能特异地与某种递质、激素或其他化学信息分子相结合，而发挥重要的生理作用。已经确定，在人红细胞ABO血型系统中，红细胞的不同抗原特性就是由结合在膜脂质上的寡糖链所决定的。
二、细胞膜的物质转运功能
根据液态镶嵌模型学说，细胞膜主要是由液态脂质双分子层构成基本构架，理论上只有脂溶性物质才能通过。但事实上，细胞在新陈代谢过程中，不断有各种各样的物质进出，而且其中多数是水溶性的，说明细胞膜具有复杂的物质转运功能。那么，细胞是如何实现这些物质转运功能的呢?下面为细胞膜的几种常见的转运形式。
(一)单纯扩散
溶液中溶质或溶剂分子由高浓度区向低浓度区的净移动称扩散(diffusion)。物质分子移动量的大小，可用扩散通量(flux)来表示。扩散通量是指某种物质每秒钟通过每平方厘米面积的摩尔(或毫摩尔)数，一般情况下，它与该溶质浓度差或浓度梯度成正比，如果是含有多种溶质的混合溶液，每一种物质的扩散方向和扩散通量只取决于这种物质自身的浓度差，而与其他物质的浓度和扩散量无关。在电解质溶液中，离子的移动不仅取决于该离子的浓度差，还取决于离子所受的电场力(电位差)。物质的扩散通量不仅取决于膜两侧的浓度梯度，还取决于膜对物质通过的难易程度，即膜对这一物质的通透性(permeability)。在生物体系中，脂溶性物质顺浓度差的跨细胞膜的转运(由膜的高浓度区一侧向膜的低浓度区一侧的净移动)称单纯扩散(simple diffusion)。由于膜基架是由脂质双分子层组成，故只有脂溶性强的物质才能靠单纯扩散形式通过细胞膜。然而，体内依靠单纯扩散方式通过细胞膜的物质较少，比较肯定的有O2和CO2等脂溶性气体分子，可以靠其膜内外的浓度差(分压差)迅速通过脂质双分子层。其他大多数物质，均须依靠膜上某种蛋白质的帮助才能通过细胞膜。
(二)易化扩散
易化扩散(facilitated diffusion)是指某些非脂溶性或脂溶性较小的物质，在特殊蛋白的“帮助”下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。蛋白质的作用，一般是使该物质转运加速，故称为易化扩散。其扩散通量的大小也与被转运物质的浓度差和细胞膜对该物质的通透性有关；在电解质溶液中还取决于被转运的带电荷物质所受的电场力的大小，物质的净移动取决于这种物质自身的电位差与浓度差的代数和(电-化学梯度)。与易化扩散有关的转运蛋白质有的已经被提纯，但关于其转运机制尚不清楚，目前普遍被接受的是以载体为中介的易化扩散和以通道为中介的易化扩散两种类型。
1.以载体为中介的易化扩散 细胞膜上有许多专一的载体蛋白质 (carrier protein，简称载体)。每一种载体一般只能和一种物质结合，从而帮助它们进出细胞膜。载体与酶不同，它不起催化作用，在转运过程中并不改变被转运物质的状态，只是载体本身的状态或构型发生了变化。载体转运的物质主要是一些小分子有机物如葡萄糖和氨基酸等。以载体为中介的易化扩散有以下一些特点：
(1)结构特异性 膜的各种载体与它所转运的物质之间有着高度结构特异性，即每一种载体只能转运具有某种特定结构的物质。例如，在相同的浓度梯度下，右旋葡萄糖的跨膜转运量比左旋葡萄糖大得多。
(2)饱和现象 即膜一侧物质浓度增加超过某一限度时，转运量就不再增加，这是由于膜表面与某一被转运物质有关的载体有一定数目或每一载体上能与该物质结合的位点有一定数目，这就使载体对该物质的转运能力有一最大极限，超过了这个极限，再增加被转运物质的浓度，并不能使转运量增加。
(3)竞争性抑制 如果某一载体对A和B两种结构类似的物质都有转运能力，那么在环境中加入B物质将会减弱载体对A物质的转运，这是因为有一定数量的结合位点竞争性地被B所占据。
2.以通道为中介的易化扩散 这种形式的转运是通过膜上特殊的通道蛋白质(channel protein，简称通道)进行的，转运的物质主要是一些离子，如K+、Na+、Ca2+等正离子以及某些负离子，使它们由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运。通道蛋白质也有特异性，通常一种通道只允许一种离子通过，因而有K+通道、Na+通道和Ca2+通道等。通道蛋白质转运离子的机制，可能是由于细胞膜上的特殊蛋白质分子构成了具有高度选择性的亲水孔道，允许适当大小和带有适当电荷的离子通过。细胞膜对某种离子的通透性的大小，取决于开放的通道数目的多少，开放通道数目愈多，通透性愈大。
各种离子通道可被某种毒物或药物选择性阻断，这些物质被称为通道阻断剂(channel blocker)，例如河毒素(tetrodotoxin,TTX)可阻断Na+通道，四乙铵(tetraethylammonium)可阻断K+通道，维拉帕米(verapamil)可阻断Ca2+通道。通道蛋白质转运物质的能力受膜两侧的电位差或某些化学物质的影响，使通道处于开放、关闭和再开放的状态，以控制该离子的跨膜转运。通道的开闭现象称为闸门(gate)控制或门控。蛋白质分子构型改变是门控的物质基础，如果通道的开闭是由膜两侧电位差控制的称为电压门控通道，如果主要由化学物质(如递质、激素或药物)控制的，则称为化学门控通道。在单纯扩散和易化扩散中，物质的分子或离子都是顺着浓度差或电位差移动的。这些物质移
动时，所消耗的能量均来自浓度差和电位差本身所包含的势能，无须消耗细胞代谢产生的能量，因此，单纯扩散和易化扩散都属于被动转运(passive transport)。
从生理意义上看，通道转运与载体转运并不完全相同，表现在：①通道蛋白质对被转运的物质的特异性不如载体蛋白质严格；②通道的开放常常是突然的、短暂的。当膜两侧的电位差达到某一临界值时，或者当膜受到某种化学信号作用时，通道立即开放，造成带电离子的跨膜移动，形成跨膜电流(即离子电流)；③通过通道移动的带电离子会造成膜两侧电位差即跨膜电位，由此将引起细胞一系列的功能改变。
(三)主动转运
1.主动转运的概念 主动转运(active transport)是指细胞通过本身的耗能过程，在细胞膜上特殊蛋白质的协助下，将某些物质分子或离子经细胞膜逆浓度梯度或电位梯度转运的过程。按照热力学原理，溶液中的分子由低浓度区域向高浓度区域移动，必须由外部供给能量。在膜的主动转运中，能量只能由膜或膜所属的细胞来供给，这就是主动的含义。细胞膜通过被称为“泵”的膜蛋白质的协助，使物质逆浓度梯度或电位梯度转运，细胞需消耗能量。早已发现，在细胞内外离子的浓度差别很大，如人的肌细胞，膜内K+浓度为膜外的35倍，膜外的Na+浓度为膜内的12倍，所有的细胞膜都已被证明存在着跨膜电位差，其形成与细胞内外离子的浓度差别有关。
2.钠泵的本质 跨膜电位差的形成与维持，都与离子的主动转运有关，特别是Na+和K+的主动转运。主动转运是一种耗能过程，要靠新陈代谢的正常进行才得以维持，低温、缺O2或因一些代谢抑制剂的使用，均可引起细胞内外Na+、K+浓度差减小。但当细胞的代谢恢复正常后，浓度差也随之恢复。由此可知，细胞膜上必然存在一种与上述机制有关的特殊结构的物质。业已证明，各种细胞膜上普遍存在一种称为钠-钾泵(sodium-potassium pump)的结构，简称钠泵。它的作用是逆浓度梯度和电位梯度把细胞内的Na+移出膜外，同时把细胞外的K+移入膜内，保持了膜内高K+和膜外高Na+的不均衡分布，从而建立起一种势能贮备。贮备的势能是细胞内外的K+、Na+被动移动的能量来源，也是葡萄糖、氨基酸等某些非离子物质跨膜主动转运的能量来源。钠泵实际上是镶嵌在膜脂质双分子层中的一种特殊蛋白质，它既有物质转运的载体功能，同时还有酶的活性，它能分解ATP使其释放能量，并用此能量进行Na+和K+的主动转运，因此，钠泵就是Na+ -K+依赖式ATP酶
3.主动转运的类型 主动转运按其利用能量的形式不同分为两类：
(1)原发性主动转运 原发性主动转运(primary active transport)是指直接利用ATP的能量逆浓度差和电位差对离子进行的主动转运过程。它与细胞膜上的钠泵的活动有关。该酶已被分离、纯化、克隆出来，它是一种糖蛋白，相对分子质量约25万，是由α和β亚单位组成的二聚体蛋白质。在Mg2+、Na+存在下，钠泵能使Na+和K+进行相反方向的运动。钠泵活动的确切机制尚未完全清楚，它的活动特点是：①酶的活动依赖于膜内侧面的Na+浓度增加和膜外侧面的K+浓度增加，酶在起作用时还要有Mg2+的参与；②钠泵泵出Na+和泵入K+的过程是耦联的；③耦联性Na+ -K+主动转运机制的直接能源是ATP，每水解1个ATP分子，所释放的能量可供泵出3个Na+，泵入2个K+，并不伴有其他离子的出入，故可认为，钠泵是一种生电性泵(electrogenic pump)(图2-2)。如果泵入和泵出的正离子数是相等的，则是中性泵。
图2-2 Na+ -K+泵作用机制示意图
钠泵广泛存在于身体各种细胞的细胞膜上。据估计，在机体的新陈代谢中能源物质所释放的能量，约20%～30%用于钠泵的运转。
钠泵活动的生理意义：①由钠泵形成的细胞内高K+，是许多代谢反应进行的必需条件。②维持细胞正常的渗透压与形态。在细胞内具有不能通过细胞膜的带负电荷的大分子物质，因而经常存在着细胞外小分子物质（主要是Na+）向胞内渗漏，Na+进入就有可能把水带入细胞，使细胞有发生肿胀解体的倾向。而钠泵能不断泵出Na+，泵入K+，结果使细胞内的K+浓度较高和Na+浓度较低。细胞膜内外一定的Na+浓度差是保持细胞的渗透压稳定和正常形态的主要因素。③形成和保持细胞内外Na+、K+不均衡分布及建立一种势能贮备。膜上的离子通道一旦开放，Na+、K+便可迅速地进行跨膜转运，这是神经和肌肉组织具有兴奋性的基础。④建立的Na+浓度势能贮备，是一些营养物质（如葡萄糖、氨基酸）跨小肠和肾小管上皮细胞等继发性主动转运的能量来源。
原发性主动转运是人体最重要的物质转运形式，除上述的钠泵外，还有钙泵（或称Ca2+-Mg2+依赖式ATP酶）、H+泵（质子泵）和碘泵等。这些泵蛋白都以直接分解ATP为能源，对相应离子进行转运。
（2）继发性主动转运 继发性主动转运（secondary active transport）是指物质逆浓度梯度转运的动力不是直接来自ATP，而是靠消耗另一种物质的浓度势能进行的。例如，将在消化生理和肾脏生理中讲到的葡萄糖和氨基酸的主动吸收过程，并不直接需要ATP分解供能，而是依靠Na+在细胞膜内外建立起的势能贮备（膜外Na+浓度大于膜内），这样，它们和Na+与载体结合一同进入膜内。当然，它们实际上也是间接利用了钠泵进行主动转运。
(四)胞吐和胞饮作用
生物细胞对于一些大分子物质或物质团块，例如蛋白质、多糖和多核苷酸，主要通过胞吐（exocytosis）和胞饮（pinocytosis）作用进出细胞。
1．胞吐 胞吐作用主要见于细胞的分泌活动（包括内分泌细胞的激素分泌和外分泌腺的酶原颗粒和粘液等分泌）、神经末梢的递质释放，这些都是胞吐的表现形式。例如，有的细胞分泌蛋白质，在细胞内蛋白质一般在粗面内质网的核糖体上合成，然后进入内质网腔，再进入高尔基体，在此加工、浓集、贮存在囊泡中。当细胞受到特殊化学物质刺激或细胞膜的电位改变时，引起Ca2+进入细胞内，使胞质中Ca2+浓度瞬时增加，这能触发囊泡膜与细胞膜融合，进而破裂形成小孔，囊泡内容物可即时排出细胞外，囊泡膜则成为细胞膜的一部分或者再形成囊泡，以便再贮存分泌物。
2．胞饮 胞饮作用是指细胞外某些物质团块（如蛋白质、脂肪颗粒、侵入体内的细菌或异物等）进入细胞的过程。如果进入的是固体物质，此过程称为吞噬。胞饮过程首先是物质被细胞膜识别，接着与这些物质相接触的部分膜发生内陷，并逐渐将其包绕，然后细胞膜发生融合，于是这些物质和包绕它的那部分膜进入胞质内，形成一个吞噬泡，最后这些吞噬泡与溶酶体融合，其内容物被溶酶体内所含的各种酶消化分解。
近年来，这种与细胞膜受体有关的胞饮作用逐渐引起人们的重视，其作用是因特异性成分与细胞膜的受体结合并在该处引起胞饮的，称为受体介导式胞饮。
胞饮作用也是消耗能量的复杂过程，主要来自细胞内线粒体氧化过程中形成的ATP。
第二节 细胞的兴奋性和生物电现象
一切活的细胞和组织不论在安静时还是活动时，均表现有电的变化，并且是伴随着细胞生命活动发生的，所以称为生物电（bioelectricity）。可兴奋的组织（神经、肌肉和腺体等）在受到有效刺激后，首先产生生物电反应（动作电位），然后才出现肌肉收缩和腺体分泌等外部表现。临床上广泛应用的心电图（ECG）、脑电图（EEG）、肌电图（EMG）、胃肠电图等，就是心脏、大脑皮层、骨骼肌、胃肠平滑肌活动时，通过特殊的仪器装置记录下来的生物电变化的图形。在生理学中，对生物电现象的研究是与生物组织的兴奋性密切相关的，这就是本节所要介绍的重点问题。
一、细胞的兴奋性
（一）兴奋和兴奋性的概念
在生理科学发展过程的早期，兴奋性(excitability)是指活组织或细胞对外界刺激发生反应的能力或特性。如肌细胞受刺激表现为收缩反应，腺细胞受到刺激引起分泌活动，神经纤维受到电刺激产生神经冲动等。实际上，几乎所有的活组织或细胞都具有某种程度的对外界刺激发生反应的能力，只是反应的灵敏程度和表现方式有所不同。
一般的神经和肌肉细胞、腺细胞表现出较高的兴奋性。因此，习惯上把这些兴奋性较高的组织或细胞，称为可兴奋组织或细胞。
可兴奋细胞兴奋时，虽然有不同的外部表现，但它们都有一个共同的特征，即受刺激后先产生动作电位，以此为触发因素，再使细胞表现其他功能。因此，兴奋性可看作是细胞受到刺激后产生动作电位的能力；兴奋（excitation）可看做是动作电位及其产生过程。这两个概念显然只适用于可兴奋细胞。不过，随着生命科学研究不断深入和发展，特别是实验技术的飞跃进步，将来还可能从不同的研究角度和研究水平，对生理学一些经典的重要概念提出必要的修改和补充，这也是必然的。
（二）刺激及其引起组织兴奋的条件
1．刺激的种类及刺激参数 当一个有效刺激作用于可兴奋组织或细胞时，则能产生兴奋。实验研究表明，任何刺激要引起组织兴奋，必须具备一定的条件，即刺激的质和量必须符合生理要求。例如，化学、机械、温度、光和电等都是刺激因素，但不是对所有组织细胞都能起到同样的刺激作用，光只能对视觉器官起刺激作用，声只能对听觉器官起作用等。同时，要求刺激必须要达到一定的参数：刺激强度、刺激的持续时间和刺激强度对时间的变化率。这些参数可以互相影响。在生理学实验中，常采用电刺激作为人工刺激，使用的是电子刺激器输出的直流矩形波脉冲，它的基本刺激参数包括脉冲的振幅（刺激强度）、脉冲的波宽（刺激的持续时间）、矩形波的上升和下降速度（时间-强度变化率）。矩形波刺激的参数均可单独定量调节。生理实验之所以采用电刺激，是因为电刺激比较容易控制和改变，不易造成组织的损伤，可以重复使用。故矩形波是一种比较理想的人工电刺激。
2．刺激参数与组织兴奋的关系 通常先将3个参数中的一个固定于某一数值，然后观察其余两个的相互影响。由于矩形波的上升和下降都很迅速，故其刺激时间对强度的变化率可看做是固定不变的，那么只有刺激强度（波幅）和刺激时间（波宽）这2个参数作用于组织。实验在一神经肌肉标本上进行。以肌肉收缩作为兴奋反应的指标，逐渐由小到大改变刺激时间和刺激强度。每改变一次刺激时间,用由弱到强的强度来刺激神经，观察每一次引起反应的最小刺激强度。如果用纵坐标代表引起兴奋的最小刺激强度,用横坐标代表刺激持续时间,则可在坐标图上绘出一条曲线(图2-3),称为强度-时间曲线(strength-duration curve)。
图2-3 可兴奋组织的强度-时间曲线
该曲线表明，当强度-时间变化率固定不变时，在一定范围内，引起组织兴奋所需的刺激强度，与该刺激的作用时间呈反比关系。也就是说，在组织兴奋性没有变化之前，作用于该组织的刺激强度较强时，只需较短的刺激时间就可以引起组织兴奋；反之，当刺激强度较弱时，这个刺激就必须作用较长的时间才能引起组织兴奋。
可兴奋组织的强度-时间曲线的特点和生理意义是：①类似双曲线，曲线的两端接近到某一点(T点或R点)时即与坐标轴平行。曲线右下方R点表明，当刺激强度低于这一点的纵坐标所表示的强度时，无论刺激时间怎样延长也不能引起组织兴奋，因而把R点代表的刺激强度，称为基强度(rheobase)。用基强度刺激引起组织兴奋所需要的最短有效时间，称为利用时(utilization time)。曲线左上方的T点表明，当刺激作用时间减小到短于这一点的时间时，即便大大地增加刺激强度，也不能引起兴奋。因而说明这种刺激强度与刺激作用时间的反比关系，只存在于T、R两点之间的范围内。②位于T、R点之间的曲线上的每一点都代表着组织细胞在一定兴奋性下的强度阈值和时间阈值，位于T、R点以外的任何一点均为阈下刺激。③该曲线可以作为衡量组织兴奋性的指标。
为了比较不同组织的兴奋性，最好画出它们的强度-时间曲线，但比较繁琐。一般用简便的方法，先测出组织的基强度，再用2倍基强度刺激，测出刚能引起组织发生反应的最短作用时间。这个作用时间称为时值(chronaxia)。时值的概念是在固定刺激强度和强度-时间变化率的情况下，以时间作为衡量组织兴奋性的指标。时值愈短，组织兴奋性愈高。因为2倍基强度这一点正好处在强度-时间曲线中段最明显的位置上，故能较好地反映组织兴奋性的高低。但因时值的测量也较复杂，故通常把电刺激的作用时间和强度-时间变化率固定于某一数值，然后仅观察刺激强度与组织反应之间的关系。当刺激强度由弱而逐渐加强时，可以找出一个最小刺激强度，这一最小刺激强度称为阈强度(threshold intensity)或阈值(threshold)。低于阈值的刺激称为阈下刺激(subthreshold stimulus)。高于阈值的刺激称为阈上刺激(supraliminal stimulus)。等于阈值的刺激称为阈刺激(threshold stimulus)。测定组织阈值的大小，可以近似地反映组织细胞兴奋性的高低。阈值愈小，表明组织兴奋性愈高；反之，阈值愈大，则兴奋性愈低。
(三)细胞兴奋及其兴奋性的变化
体内不同的组织具有不同的兴奋性，即使同一组织在不同的生理和病理情况下兴奋性也会改变。如环境中离子成分、酸碱度、温度的改变，特殊毒物或药物等情况的存在或组织自身状态的改变都可以影响兴奋性。但一个普遍存在于各种可兴奋细胞的现象是：组织在接受一次有效刺激出现兴奋的过程中以及随后的一段时间内，其兴奋性将发生一系列有规律的变化，然后才恢复正常。细胞的这一特性说明，组织在接受连续刺激时，有可能前一刺激引起了细胞对后来刺激反应能力的改变，这对于细胞发挥正常功能有重要意义。可兴奋细胞受到1次有效刺激而发生兴奋后，用第2次刺激来检验细胞兴奋后的不同时间内发生的兴奋性变化，这种变化一般可依次分为以下几个时期：
1.绝对不应期 绝对不应期(absolute refractory period)
是指在组织细胞受到一次有效的刺激而发生兴奋后的短期内，无论给予一个多么强大的刺激，都不能再次发生兴奋的时期。
2.相对不应期 相对不应期(relative refractory period)
是指绝对不应期之后的一段时间内，要用大于阈强度的刺激才能引起组织兴奋的时期。
3.超常期 超常期(supranormal period)是指在相对不应期之后，经历的一段用低于阈强度的刺激，就能引起组织兴奋的时期。
4.低常期 低常期(subnormal period)是指在超常期之后，要用高于阈强度的刺激才能引起组织兴奋的时期。然后组织兴奋性才恢复至正常水平。上述各期的出现，反映出组织在接受一次有效刺激发生兴奋之后所经历的兴奋性变化的主要过程：在绝对不应期内，组织的兴奋性下降到零，故无论给予多么强大的刺激，也不能产生兴奋；在相对不应期内，组织的兴奋性在逐渐恢复，但仍低于正常，故需要比正常强度大的刺激，才能引起组织兴奋；在超常期和低常期内，组织的兴奋性先是高于正常，继而又低于正常。
二、细胞的生物电现象及其产生机制
(一)细胞生物电现象的记录方法和观察
记录和观察组织或细胞生物电活动的实验方法大体有2种，即细胞外记录和细胞内记录。
1.细胞外记录 如图2-4所示，用2个电极彼此间以适当距离和神经干表面接触以引导其电位，引导电极与灵敏电位计连接。当神经未受刺激时，电位计指针未见偏转，表明电极所接触两点之间电位差为零。但若在神经干左端给予一个有效刺激时，则可产生一个可传导的负电位区(点区)沿神经传至a电极的下方，于是a电极处电位低于b电极处的电位，a和b电极间出现电位差，使电位计指针向一侧偏转；当负电位区到达两电极之间时，a、b两点间处于等电位，电位计指针又回到零位；当负电位区离开a电极而到达b电极下方的神经时，a极处神经已恢复到未受刺激时的状态，于是b处的电位低于a处，引起电位计的指针向反方向偏转；当负电位区离开b极后，则b极电位恢复，指针又回到零位。如果把指针偏转情况绘制成以时间为横坐标、幅度为纵坐标的曲线，则可显示出一个先向上、后向下呈双相的电位变化，称为双相动作电位(biphasic active potential)(图2-4A)。如果先在a电极和b电极之间用钳子夹伤或用麻醉药阻滞神经，使其受刺激产生的电位变化不能传到b极下，那么再用上述同样刺激强度刺激神经时，只记录到一向上的单相动作电位(monophasic active potential)(图2-4B)。由于生物电信号微弱，变化速度较快，用电位计观察生物电变化时，指针有较大的摩擦和惯性，故常常记录不够精确。随着实验仪器的不断改进和发展，现在都用阴极射线示波器或更先进的微电脑技术进行检测记录，使记录显示技术更为精确可靠。 细胞的生物电现象是以细胞膜两侧带电离子的不均衡分布和选择性离子跨膜转运为基础的。上述检测生物电的方法是把测量电极都置于膜外，故属于细胞外记录法。置于神经干或整块肌肉上所记录的动作电位，是反映许多神经纤维或一组肌细胞的综合电位变化。目前这种方法已常用于一些在体器官或组织的无创伤性检查。
图2-4 神经干的双相动作电位和单相动作电位示意图
2.细胞内记录 生物电现象是以细胞为单位产生的。只有对单一神经或肌肉细胞进行生物电的记录和测量，才能对其数值和产生机制作直接和深入的分析。由于高等哺乳动物的细胞一般较为细小，故常应用细胞内微电极方法记录。这种方法是利用一根细玻璃管拉制成玻璃微电极，其尖端直径为0.5～1.0 μm，把电解质溶液充入微电极内，测量时可直接插入细胞内观察其静息电位或受刺激时的膜电位及其变化。用这种技术所得到的资料是阐明细胞兴奋、神经冲动的产生和兴奋的传导，以及突触传递等基本理论的依据。
(二)静息电位
静息电位(resting potential，RP)是指细胞未受刺激时存在于细胞膜内外两侧的电位差，测量静息电位的方法如图2-5A所示。用2个测量电极，一个放在细胞膜的表面，另一个与微电极相连，两电极都通过放大器与示波器R连接，以便将引导出的电位放大后显示在示波器荧光屏上。当两电极都放于膜外时，不管两电极放在膜的任何位置，均未测得两电极间有电位差存在。也就是说，细胞膜外各点都是等电位的。但如果把一个电极放在膜外作为参考电极(电位为0)，然后将微电极缓慢插入细胞膜内，当微电极尖端刚一进入膜内时，即可显示细胞膜内外两侧存在电位差。因此，把静息状态下存在于细胞膜两侧的电位差，称为跨膜静息电位(transmembrane resting potential),简称静息电位或膜电位(membrane potential)。神经和肌肉细胞的静息电位都表现为膜内较膜外为负。各类细胞各有其恒定的、特定大小的静息电位，如果规定膜外电位为零，则膜内电位大都为－10～－100 mV。例如，枪乌贼巨大神经轴突和蛙骨骼肌的静息电位为－50～－70 mV，哺乳类动物的神经、肌肉为－70～－90 mV，人的红细胞为－10 mV，平滑肌细胞只有－30 mV。只要细胞没有受到外来刺激并保持正常的新陈代谢，神经和肌肉细胞的静息电位可以长时间保持在一恒定值上。常常把静息电位膜两侧所保持的内负外正状态称为膜的极化(polarization)；当静息电位的数值向膜内负值减小(绝对值减小)的方向变化时，称为去极化(depolarization);当静息电位的数值向膜内负值加大(绝对值加大)的方向变化时，称为膜的超极化(hyperpolarization);当细胞膜从静息到活动时，先发生去极化，然后向正常安静时膜内所处的负值恢复，则称为复极化(repolarization)。
(三)动作电位
1.动作电位发生时，膜内外电位的变化过程 如图2-5B所示，如果在记录静息电位的基础上，神经接受一次有效的刺激而兴奋时，首先出现的是膜的去极化，膜内电位由原来的－70～－90 mV迅速向负值减小的方向变化，直到零电位。继而膜内正电位逐渐增加而负电位逐渐减小，由原来的内负外正，转变为内正外负，这一极化状态的倒转称为反极化(reversalpolarization)。从零电位到+20～+40 mV这一部分反极化电位，称为超射(overshoot)，这一数值称为超射值。但是刺激所引起的电位反转是暂时的，很快就出现复极过程，膜内电位正值减小，负值增加，直到恢复至膜内为负、膜外为正的刺激前原有的极化状态。
2.动作电位的组成 动作电位(action potential，AP)是膜受刺激后在原有静息电位的基础上发生一次膜电位的快速而短暂的逆转并且可以扩布的电位变化。在神经纤维上，它一般在0.5～2.0 ms内完成。整个动作电位波形的组成及特点是：
(1)动作电位的上升支(去极相) 当接受刺激后从静息电位－70 mV(极化状态)快速上升到+35 mV，使膜内电位变化幅度达105 mV左右。即动作电位的幅度等于静息电位的绝对值加上超射值。另外，在上升相可以看到膜内电位从－70～－55 mV这一段有一相对缓慢上升过程。一旦到达－55 mV则快速上升直到顶峰为止。缓慢上升段是在到达阈电位之前出现，快速上升段是在阈电位后出现，这和Na+通道的开放数目和Na+内流的速度有关。
(2)动作电位的下降支(复极相) 上升相到达顶峰后，接着是一个快速下降过程，直达原先的静息膜电位水平。此间由快速去极化的上升相和复极化的下降相的主要部分组成一个电位变化迅速并形如尖锋的电位波动，称为锋电位(spike potential)。在锋电位下降支最后恢复到静息电位水平之前，膜两侧电位要经历一段微小而较缓慢的波动，称为后电位(post potential)，通常是先有一段持续5～300 ms的去极化后电位，又称负后电位，最后再出现一段延续更长的超极化后电位，又称正后电位，最后才恢复到静息电位水平。 (3)动作电位的时程 用细胞内微电极方法测量神经和肌细胞的动作电位可以见到，电位从静息时膜内负值迅速变为接近+35 mV的峰值，然后以不同的速度回复到静息电位。动作电位的主要部分的持续时间，神经纤维约0.5～1 ms，肌肉约10 ms，而心肌则超过200 ms。在单根纤维中，去极化后电位约持续4 ms，超极化后电位延续约40 ms或更长。如果把组织细胞兴奋性出现的各期变化与动作电位的全过程对照来看，锋电位的时间过程，大致与绝对不应期相当，去极化后电位的早期和后期大致分别与相对不应期和超常期相当，超极化后电位大致与低常期相当(图2-6)。以上各期的长短，不同组织细胞的差异性较大。从组织细胞的绝对不应期长短，可推测细胞在单位时间内能接受刺激而引起兴奋的次数。通常绝对不应期限制着细胞发放动作电位的最大频率。例如，某组织细胞的绝对不应期是2 ms，那么，该细胞发生兴奋的频率最高可达500次/s；有的细胞的绝对不应期较短(如1 ms)，那么，每秒的兴奋频率，即动作电位的产生次数最多可达1*!000次/s。不过，大多数细胞动作电位的最高频率都在500次/s以下。
3.动作电位的特征 锋电位是动作电位的特征部分，也是兴奋的标志。在单根神经纤维或单个细胞，如果受到一个阈下刺激则不能引起动作电位，但刺激一旦达到或超过阈值，即可爆发动作电位。而且动作电位的幅度不会随刺激强度的增加和传导距离的延长而改变。前一现象称为全或无(all or none)现象；后一现象称为不衰减扩布(decrementless propagation)。这些现象与混合神经干不同，因为混合神经干一般是由数千条直径大小不等、阈值高低不同的纤维组成，所记录的是各纤维的综合动作电位，故不是“全或无”的。
(四)生物电活动的产生机制
生物电普遍存在于可兴奋细胞或组织中。总的说来，只要有兴奋，就有生物电活动的产生和传播。在电生理学中研究最早而且也比较清楚的是神经纤维和肌细胞的生物电活动，并且已把研究成果广泛用于临床。
1.生物电产生的离子基础 关于生物电活动产生的机制，多以离子学说(ionic theory)进行阐明。即细胞生物电的各种表现，主要是由于某些带电离子在细胞膜两侧不均衡分布以及膜在不同情况下对这些离子的通透性发生改变所造成的。一般来说，神经和肌肉细胞内K＋ 浓度比细胞外高约30倍，Na＋ 则细胞外比细胞内高约12倍，Cl-细胞外比细胞内高约30倍，细胞内绝大部分负离子是大的蛋白质离子(A- )。这种离子的不均衡分布是由于膜结构中某些离子泵活动的结果，而对各种离子的选择性通透则与膜的各种离子通道的功能状态有关。
2.静息电位和K＋平衡电位 早在1902年Bernstein就提出了细胞内外两侧K＋的不均衡分布和安静时细胞膜对K＋有通透性，可能是细胞保持内负外正的极化状态的基础。已知由于细胞内K＋浓度大大超过细胞外K＋浓度，故在静息时的膜内、外形成了K＋的浓度梯度。K＋可顺着浓度梯度扩散出膜外，但这种扩散不能无限地进行下去。这是因为移到膜外的K＋所造成的外正内负的电场力，将对K＋的继续外移起阻碍作用，而且K＋移出的越多，这种阻碍也会越大。因此设想，当促使K＋外移的膜两侧K＋浓度势能差同已移出的K＋所造成的阻碍它继续外移的电势能差相等而方向相反，亦即膜两侧电-化学(浓度)势能代数和为0时，将不会再有K＋的跨膜净移动，于是K＋进出细胞便达到了一个平衡点。因而由K＋外移所形成的外正内负的电位差也就稳定在某一数值，这个电位差称为K＋平衡电位(K＋ equilibrium potential)。这就不难理解，K＋平衡电位的大小取决于膜两侧原来存在的K＋浓度差的大小。这可用Nernst公式进行计算，加以证实。然而由于当时技术条件的限制，Bernstein不能测定细胞内的K＋浓度，也缺乏测定单一细胞静息电位的手段，因而他的学说长期不能得到实验证实。1939年，Hodgkin等第1次利用枪乌贼的巨大轴突测定了单一细胞静息电位数值和胞内K＋浓度，结果发现此值和计算所得的K＋平衡电位非常接近而略小于后者。后来又在两栖类和哺乳类的神经肌肉实验中，用改变细胞外液的K＋浓度，即改变［K＋］o/［K＋］i的比值的方法，结果静息电位的值也随［K＋］o的改变而改变，基本上和用Nernst公式所计算的预期值一致。为了进一步证明静息电位主要是K＋平衡电位，他们又人为地改变细胞外液的K＋浓度，结果发现，当细胞外液K＋浓度升高时，静息电位数值减小。在对轴浆的灌注实验中，如用NaCl代替KCl灌注于轴浆内，则静息电位几乎减小到零，换回KCl，静息电位恢复；如将细胞外液的Na+改为K+，细胞内的K+改为Na+时，则出现膜两侧电位极性倒转。为了明确Cl-对静息电位的影响，曾用K2SO4代替细胞内的KCl，发现对静息电位影响不大。以上的结果表明，细胞内的高K+浓度和安静时膜对K+具有通透性，是大多数细胞产生和维持静息电位的主要原因。至于静息电位测定值略小于按Nernst公式计算出来的K+平衡电位值，如骨骼肌测得的静息电位是－90 mV(计算值为－95 mV)，这是由于细胞膜在安静时，对膜外Na+和Cl-皆有一定微弱的通透性所造成，所以对膜静息电位产生了一定的影响。通常，由于K+外移所造成的膜内负电位正好也阻碍和抵消了Cl-的内流，故一般不出现Cl-的净内流。
3.动作电位和Na+的平衡电位 静息电位是由于静息膜对K+有选择性的通透所致。当膜受到一次有效的刺激时，膜内电位很快下降到零并继而出现超射。根据这一事实，Hodgkin等认为，当膜受刺激时，则对离子的通透性发生了特殊变化，对Na+的通透性快速地增加，即Na+的通透性瞬即大大地超过K+的通透性，继而又出现膜对K+的通透性增加。据此，他们把枪乌贼轴突放在不同浓度的Na+溶液中，测量动作电位的高度。当膜外溶液中Na+降低则动作电位幅度降低。若膜外溶液中不含Na+时，则不产生动作电位。在膜外溶液中加入NaCl可使动作电位幅度增加。他们对其他各种可兴奋细胞的实验，都得到了类似的结果。从动作电位各时相的形成机制分析，在静息电位时，膜外Na+的电-化学梯度都高于膜内，一旦膜受刺激引起Na+通道被“激活”而开放时，即Na+的通透性快速增大，Na+便顺其电-化学梯度快速内流，膜进一步去极化，而去极化增大又促进更多的Na+通道开放，膜对Na+的通透性进一步增加。如此反复促进Na+内流，称为Na+内流的再生性循环。这种正反馈作用使膜以极大的速率去极化，导致膜内负电位迅速减小，直至膜内变为正电位产生极化状态的倒转。当膜内的正电位增大到足以对抗顺电-化学梯度所致的Na+内流时，Na+的跨膜净内流就停止，膜两侧的跨膜电位出现了一个新的平衡点，此时的跨膜电位就相当于Na+的平衡电位。也可以根据Nernst公式代入膜内、膜外Na+浓度计算出来。动作电位达到超射值的大小，差不多与Nernst公式计算的结果相一致，这就说明动作电位的上升相是由于膜受到刺激后引起膜对Na+的通透性突然增大引起Na+快速而大量内流的结果。但是膜对Na+通透性增大所经历的时间很短，Na+通道很快“失活”。接着便出现膜对K+的通透性增高，于是K+顺着电-化学梯度流出膜外，使膜电位又向着内负外正的静息膜电位水平恢复，形成锋电位的下降相。由此可见，锋电位的上升相是膜对Na+通透性突然增大、Na+快速内流的结果，其电位的大小相当于Na+的平衡电位；锋电位的下降相则是膜对K+的通透性增大造成K+外流所致。上述膜电位虽然已恢复到原先的静息水平，实际上在膜两侧原有的离子浓度尚未恢复。据测算，神经纤维每兴奋一次进入膜内的Na+量大约能使膜内的Na+浓度增大约八万分之一，K+外流量也与此数值相当。也就是说，即使神经连续多次产生兴奋，短时间内也不可能明显地改变膜内高K+和膜外高Na+的离子分布的基本状态。但是，Na+泵对膜内Na+的增多很敏感，每次兴奋的恢复时期内，Na+泵必须将进入膜内的Na+泵出，同时泵回流出的K+，以恢复并维持兴奋前的离子不均衡分布状态。Na+泵对Na+、K+的转运是耦联的，即Na+、K+的出、入是同时而反向进行的，转运数量也近乎相等，故一般不伴有膜两侧电位的明显改变。但当膜内Na+积聚过多而使钠泵的活动过度增强时，有可能使泵出的Na+量多于泵入的K+量，使膜内负电荷相对增多，膜电位向超极化的方向变化，而这时的钠泵，就称为生电性钠泵。有人认为，锋电位以后出现的超极化后电位，就是由于生电性钠泵作用的结果。至于形成的去极化后电位，则是因为在复极时迅速外流的K+积聚于膜外侧附近，因而暂时阻碍了K+外流的结果。
4.细胞膜的通透性和离子通道 (1)概念 不论是静息电位的产生还是动作电位上升相和下降相的出现，都是在钠泵造成的Na+、K+不均衡分布的前提下，以膜对不同离子具有的选择性通透为基础的。例如，在静息状态下，膜对K+有较高的通透性；在受到有效的刺激产生动作电位时，膜先是对Na+的通透性增高，接着才对K+通透性增高。这种细胞膜通透性改变的物质基础是什么?长期以来未能得到解答。然而现在已经明确，Na+、K+等的跨膜移动是通过镶嵌在膜结构中特殊蛋白质进行的，它们是由α-螺旋蛋白组成，并将其称之为离子通道蛋白，在其中心具有亲水性通道并对相应的离子有高度的亲和力，允许这些离子顺浓度梯度快速而大量地通过(图2-7)。如允许Na+通过的通道称为Na+通道，允许K+通过的通道称为K+通道。所谓某种离子的通透性加大，实际就是膜中与该离子有关的通道开放数目增多的结果。由于离子是电荷的携带者，通道的开放，使离子流过量增多，也就意味着跨膜离子电流的加大。因此，离子通透性的增大，实质就是离子通过细胞膜时膜电阻的减小，或者说是膜电导的增大(它们二者互为倒数)。不难看出膜电导(membrane conductance)实际上就是膜对离子的通透性的同义语，膜对某种离子电导的大小，决定着该离子的跨膜转运的难易程度和携带的电流的大小。在细胞受到有效刺激，膜去极化期间，Na+电导的增大，称为Na+通道“激活”，这正是膜对Na+通透性增加和产生Na+电流的原因；随后，Na+电导很快减小，这称为Na+通道的“失活”，同时伴有K+电导和膜对K+通透性逐渐增加，直到膜电位回复到静息电位之后，才恢复到原先的电导水平，所以，K+电导的增大，是引起复极和产生K+电流的原因(图2-8)。
从上述可知，膜离子电导或通透性的快速变化，是动作电位上升相(去极相)和下降相(复极相)出现的关键。为了研究动作电位过程中离子流动的机制，自40年代以来，利用电压箝(voltage clamp)技术，已能定量地测出Na+、K+进出膜时所携带的电流并能在时间上区分它们的先后，近年来更进一步采用了一种膜片箝(patch clamp)技术，可以直接测定单一离子通道电流以及离子通道的功能状态。由于这两项重要技术的应用，极大地推动了细胞电生理学的研究。
(2)通道蛋白质的激活、失活、关闭 通道蛋白质的激活是指其结构中出现了允许某种离子顺浓度梯度移动的孔道，相当于通道的开放。通道蛋白质的失活是指通道不但处于关闭状态，而且即使受到刺激也不能进入开放状态。绝对不应期即由此产生。通道蛋白质的关闭是指此时的通道虽处于不开放状态，几乎没有离子通过，但如受到适当的刺激就可开放而产生兴奋，故也称为“备用”状态。相当于静息时或相对不应期时Na+通道所处的状态。
(3)离子通道的闸门 不同通道的激活、失活或备用状态都有其特定的条件。这些特定的条件使通道蛋白质发生某种分子构象的改变，因而表现出不同的功能状态。决定其中Na+通道和K+通道功能状态的条件是膜两侧的电位差。有人设想，在通道中可能存在闸门控制(gate control)，并提出了形象化的模型(图2-9)。在Na+通道的内口有m闸门(激活门)和h闸门(失活门)。膜静息时，m闸门关闭，h闸门开放，此时不会产生Na+内流；当膜去极化时，m闸门开放，Na+电导突然增大，Na+快速内流，产生锋电位；接着h闸门瞬即关闭，Na+内流停止(失活)，这期间，膜不能接受刺激而再次产生Na+内流；往后m闸门重新关闭和h闸门再次开放，恢复到静息状态(备用状态)。
总的说来，Na+通道的2种闸门有3种状态：m闸门关闭和h闸门开放为备用状态；m闸门和h闸门都开放时为激活状态；h闸门关闭为失活状态。K+的通道则是由n闸门控制的，这是一种不同于安静时允许K+外流的另一种K+通道。
(五)阈强度、阈电位与兴奋的引起
1.刺激电流和电紧张 膜电位的变化往往受到细胞外的外加电流作用的影响。用2个与直流电源相连的电极刺激神经纤维，当电流强度达到一定数值时，阴极下膜区可发生兴奋，爆发动作电位；而在阳极下方并不发生兴奋，即使再加大强度，也不能爆发动作电位，而且其兴奋性反而下降。
对这个现象的解释是：通电时，阴极下细胞膜电流的方向是由膜内流向膜外，称为外向电流(outward current)，由于细胞膜有一定电阻，当电流通过时，在膜的两侧产生一个内正外负的电压降，这一电压降与膜两侧原有的静息电位(外正内负)的电压差方向相反，两者互相抵消，结果使阴极下细胞膜的静息电位数值减小，即阴极下细胞膜处于去极化状态(图2-10)，当去极化达到某一临界数值时，则膜上的Na+通道被大量激活而开放，使膜对Na+的通透性突然增大，Na+大量内流，从而爆发动作电位。然而，在通电时阳极下膜区的刺激电流的方向是由膜外流入膜内，称为内向电流(inward current)，此电流通过膜所引起的膜电压降和原有静息电位方向相同，结果使膜电位差加大，发生超极化。因此，通电时阳极刺激就不能爆发动作电位，即不容易兴奋(图2-10)。
通常把由于外加电流的作用而引起的细胞膜的电位变化称为电紧张电位(electrotonic potential)或称电紧张(electrotonus)。根据外加电流的极性，这种电位可以是去极化电位，也可以是超极化电位。同时，电紧张电位只限于外加电流强度较小，不足以产生动作电位时的膜被动反应，是一种电流穿过细胞膜时产生的电学变化，并按一般的电学规律向周围扩布。由于电紧张电位的幅度小，扩布距离短，故把这种扩布方式称为电紧张性扩布(electrotonic propagation)。
2.阈电位和阈强度
(1)阈电位与兴奋的引起 在外加的有效刺激作用下，膜内负电位去极化到某一临界值时，引发一次动作电位，这个临界值即为阈电位(threshold potential)。对于神经细胞和骨骼肌细胞来说，则是使细胞膜上Na+通道大量开放，引起Na+快速内流，爆发动作电位的临界膜电位数值。一般可兴奋细胞的阈电位，大约比静息电位的绝对值小10～20 mV，神经和骨骼肌的阈电位一般为－50～－70 mV。引起细胞兴奋或产生动作电位的关键在于能否使静息电位减小到阈电位水平，而与导致静息电位减小的手段或刺激方式无关。阈电位对动作电位起一种触发作用，静息电位一旦达到阈电位水平，此时的去极化就不再依赖于刺激强度，静息电位的变化成为一种“自动”过程，直至动作电位结束。
(2)阈强度和阈刺激 从电生理学的角度，阈强度(threshold strength)是指使细胞膜静息电位去极化到阈电位，爆发动作电位的最小刺激强度，又称阈值(threshold)，也称阈刺激(threshold stimulus)。对于同一个细胞来说，无论使用何种性质的刺激，一次刺激只要达到阈刺激或阈上刺激，都能使细胞爆发动作电位，而且其波形和幅度都相同。细胞阈值的大小与其兴奋性高低呈反变关系。阈值越小，则兴奋性越高，反之，兴奋性越低。
(六)局部反应及其总和
一次刺激必须达到阈值才能引起细胞兴奋，如果给予一次阈下刺激，细胞就不能爆发动作电位，但可以使局部受刺激的细胞膜的Na+通道少量被激活，膜对Na+的通透性轻度增加，少量Na+内流而使静息电位有所减小，即膜的轻度去极化。由于这种电位较小，只限于受刺激局部的细胞膜，而不能向远处传播，故称为局部反应(local response)或局部电位、局部兴奋。局部反应的实质也是由于Na+通道被激活，Na+内流产生的，只是数量较少，故也是一种可兴奋细胞的主动反应。局部反应有以下特点：①不是“全或无”的，它可随刺激强度的增加而增大，因此，具有等级性；②只能向邻近细胞膜作电紧张性扩布，不能向远处传播，并且具有可衰减性；③无不应期；④先后多个或细胞膜相邻多处的阈下刺激所引起的局部反应可以叠加总和，分别称为时间总和与空间总和，当达到阈电位时，即可产生一次动作电位。由此可见，阈下刺激、阈刺激和阈上刺激，其作用都是激活Na+通道，只有量的不同并无质的差别。阈刺激、阈上刺激仅仅在于能使Na+通道开放数增大到能引起一个Na+内流的再生性循环(图2-11)，致使膜出现一个不再依赖于原刺激强度的膜自身的自动连续去极化的过程，使膜的反应从量变转为质变，从局部兴奋转化成以动作电位出现为标志的可传导的兴奋。
(七)兴奋在同一细胞上的传导机制
所谓兴奋的传导，实质上就是动作电位的扩布。当细胞膜某处受到刺激产生动作电位后，它可以迅速沿细胞膜向周围扩布，使整个细胞膜都发生一次动作电位。动作电位在同一细胞上的扩布过程称为传导(conduction)。
1.无髓神经纤维上兴奋传导的机制 当一条无髓神经纤维的一端受到有效刺激而产生动作电位时，该处的膜两侧出现了电位的暂时倒转，即兴奋部位膜电位为外负内正，而邻近未兴奋膜仍处于外正内负的极化状态。由于膜两侧的细胞外液和细胞内液都是导电的，于是在神经纤维的兴奋段与未兴奋段之间出现了电位差而导致电荷的移动，这称为局部电流。由于局部电流的作用，使邻近未兴奋膜去极化而达到阈电位，该处的Na+通道大量开放，膜对Na+的通透性增加而产生动作电位。可见，局部电流就相当于外加刺激电流，导致未兴奋膜电位水平上移达阈电位，也即由膜的已兴奋部位通过局部电流“刺激”了邻近的未兴奋膜，使之产生动作电位。这样的过程在膜表面连续进行下去，就表现为兴奋在整个细胞的传导(图2-12A)。
2.有髓神经纤维上兴奋传导的机制 由于髓鞘具有绝缘性，兴奋的传导只能在相邻的两个郎飞结之间形成局部电流，而呈跳跃式传导(saltatory conduction)(图2-12B)。因此传导速度比无髓神经纤维快得多，而且，在单位长度内每传导一次兴奋所涉及的跨膜离子移动的总数要少得多，因此它是一种耗能少的传导方式。所以神经髓鞘的出现，是生物进化的结果。
第三节 细胞的跨膜信号传递功能
有机体的大多数细胞直接浸浴在细胞外液之中，细胞受到的各种化学信息物质(如激素、递质等)的刺激，都是通过细胞外液作中介的。这些化学信息物质通常不需要直接进入靶细胞发挥作用，而是选择性地同靶细胞膜上特异性受体相结合，再通过跨膜信号传递(transmembrane signaling)或跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)过程，最后才间接地引起靶细胞产生各种生物学效应。
近年来，人们对细胞跨膜信号转导的研究，已成为细胞生物学和分子生物学研究的热点，其进展日新月异，对人体生理学产生了重要的影响，本节只就细胞的跨膜信号转导功能作一粗浅的介绍。
跨膜信息转导途径是从膜受体与化学信息物质结合开始的，多数通过G-蛋白、第二信使(second messenger)，以及第二信使的酶、蛋白激酶活性的改变，最终引起功能蛋白质或调节蛋白质的磷酸化。磷酸化的蛋白质活性发生变化(激活或失活)，从而引起较快速的生物效应或迟发的基因表达。
细胞内主要的跨膜信号转导途径大致可归纳为膜通道跨膜信号传递途径、受体-G-蛋白-第二信使跨膜信号传递途径和酪氨酸蛋白激酶跨膜信号传递途径。
一、膜通道跨膜信号传递系统
细胞膜上的通道蛋白质不但具有物质转运功能，而且还可通过物质(分子或离子)转运过程实现细胞之间或细胞与外界刺激信号之间的信号传递。
(一)化学门控通道
在突触传递和神经末梢与效应器细胞的化学传递中，神经末梢所释放的递质与位于突触后膜或效应器细胞膜上组成通道的蛋白质亚单位中的两个亚单位作特异性结合，并引起通道蛋白质的变构，而使离子通道开放，然后出现相应离子的易化扩散，从而完成信号的跨膜传递。因此这种膜上的通道蛋白质称为化学门控通道(chemical gated control channel)。
运动神经纤维末梢引起它所支配的骨骼肌细胞兴奋的信息传递系统，是目前研究得比较清楚的，也是最早开始研究的信息传递系统。早已知道，乙酰胆碱(ACh)分子与N-型受体相结合，引起终板膜产生电变化。目前已将该受体提纯，并搞清了它的分子结构及其在膜中的存在形式。它是相对分子质量约为290*!000的蛋白质，为一五聚体(图2-13)，由α、β、γ和δ 4种亚单位按α2βγδ比例构成。每个亚单位都有4个跨膜疏水区的α螺旋，分别称为M1、M2、M3和M4，5个亚单位中的M2共同构成通道的内壁。2个α亚单位上存在着与乙酰胆碱结合的位点，称为ACh受体。实际上，这种蛋白质本身是一种离子通道，其α亚单位具有与ACh分子特异性结合的能力，应称为N-型乙酰胆碱门控通道。当2分子ACh与2个α亚单位上的ACh结合位点结合时，则导致蛋白质分子变构，离子通道开放，发生Na＋内流，而K＋外流，引起终板膜的去极化，此为终板电位，完成信息的跨膜转导。
目前认为，通过这种膜通道跨膜信号传递方式影响靶细胞的化学物质除乙酰胆碱外，还有谷氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸、5-羟色胺等。
(二)电压门控通道
电压门控通道(voltage gated control channel)的开闭主要受跨膜电位的影响。在这类通道的分子结构中，有一些对跨膜电位的改变很敏感的基团或亚单位，跨膜电位的改变可使这些基团或亚单位移位，从而导致整个通道分子功能状态的改变。
外界刺激信号(电压变化)引起膜电位的改变，使电压门控通道开放，造成离子流动或其他胞内功能的变化。所以，电压门控通道所起的作用，也是一种跨膜信号的转导。多见于膜上的Ca２＋通道打开后，引起膜外Ca２＋内流。所以这类通道的活动主要与动作电位的形成有关，如Na＋通道、K＋通道、Ca２＋通道等。
(三)机械门控通道
体内存在许多能感受机械性刺激并引起细胞功能改变的细胞。如当内耳毛细胞顶部的听毛受到切向力作用时，会发生短暂的感受器电位。这是因为：外来的机械性信号直接激活了附近细胞膜中的机械门控通道(machine gated control channel)，最终引起细胞跨膜电位的变化。因此，这也是一种跨膜信号的转导。
二、受体蛋白、G-蛋白和第二信使跨膜信号传递系统
对这种类型跨膜信号传递系统的研究，是从对激素的作用机制的研究开始的。许多化学信息物质(如激素、神经递质、细胞因子等)与细胞膜上的特异性受体结合后，通过膜内的G-蛋白中介，激活或抑制膜内的效应器蛋白，导致第二信使的生成增加或减少，引起蛋白激酶活性改变，从而调节细胞内的功能。
(一)受体蛋白
这一系统中的受体属于同一蛋白质家族，都由约300～400个氨基酸残基组成，氨基端在膜外，羧基端在膜内，膜内外之间有7个跨过膜疏水区的α螺旋。受体蛋白与膜上的G-蛋白有功能耦联关系。
(二)G-蛋白
G-蛋白(G-protein)是鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleoside binding protein)的简称，是受体与效应器之间的转导蛋白，是一类需要三磷酸鸟苷(GTP)激活的、具有信息转导功能的蛋白质家族。
G-蛋白存在于细胞膜上，是由α、β、γ 3个亚基组成三聚体，各种G-蛋白的差异主要是在α亚基。所有的α亚基都具有与二磷酸鸟苷(GDP)特异性结合的位点以及三磷酸鸟苷(GTP)酶的活性，β、γ亚基结合紧密，起着调节α亚基的作用。
在G-蛋白未被激活时，α亚基结合GDP，并与β、γ亚基构成无活性的三聚体。根据G-蛋白结构和功能将其分为激活型G-蛋白(Gs)和抑制型G-蛋白(Gi)。当激活型信息物质与激活型受体结合后，通过与Gs的耦联，激活膜上的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)，促进第二信使物质cAMP生成；当抑制型信息物质与抑制型受体结合后，则通过与Gi耦联，抑制AC的活性，进而抑制cAMP的生成。
当细胞外液中不存在某种受体的化学信息物质时，其相应的受体与G-蛋白在膜内都是独立存在的，当细胞外液中出现某种受体的化学信息时，则受体与其结合成复合物，受体呈激活状态，能进一步结合并激活与之耦联的G-蛋白，形成配体-受体-G-蛋白复合物，在Mg２＋存在的条件下，GTP取代α亚基上的GDP，则G-蛋白被活化，复合体解离。同时，G-蛋白的β、γ亚基也与被激活的α亚基(α-GTP)分离，此时被活化了的G-蛋白α亚基可激活与其耦联的AC(此类酶称为效应器酶)，促使胞质中cAMP生成，进而引起生物学效应(图2-14)。此后，α亚基上的GTP酶将GTP水解为GDP，再形成无活性的α-GDP，并与β、γ亚基结合，又转变为无活性的G-蛋白。
由此可见，α亚基上的GDP→GTP→GDP的转换过程是Gs激活与失活变化的关键，因GTP催化速度很慢，所以GDP的释放是一个限速步骤。与G-蛋白相耦联的效应器酶种类很多，除AC外，还有磷酸二酯酶(PDE)、磷脂酶C(PLC)、磷脂酶A2(PLA2)、离子通道(如Ca２＋通道、K＋通道)等。
(三)受体-G-蛋白-第二信使跨膜传递系统
1.环核苷酸-蛋白激酶途径
(1)cAMP-蛋白激酶A途径 由G-蛋白介导的受体与AC发生耦联，分为两类：
1)介导激活AC的是Gs。激素或其激动剂等与靶细胞膜上特异性受体结合后，通过与受体耦联的Gs激活AC，在Mg２＋参与下催化ATP生成cAMP，使胞质内cAMP浓度增加，激活依赖cAMP的蛋白激酶系统(cAMP dependent protein kinase)或激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)，使细胞内蛋白质磷酸化，产生最终的生物效应。如：PKA磷酸化，Ca２＋通道使Ca２＋内流，微管蛋白磷酸化引发细胞分泌功能等。
2)介导抑制AC的是Gi，它可抑制AC活性，使胞质中cAMP生成量减少，抑制生物学效应。
(2)cGMP-蛋白激酶G途径 该途径限于心血管系统及脑内。当体液中某些化学信息因子与细胞膜受体结合后，通过G-蛋白介导激活鸟苷酸环化酶(GC)，使cGMP浓度增加，激活蛋白激酶G(PKG)，引发生理效应。
2.IP3、Ca２＋-钙调蛋白激酶途径
当激素或神经递质与相应受体结合后，通过G-蛋白介导激活细胞膜上的磷脂酶C(PLC)，催化水解4，5二磷酸肌醇(PIP2)，生成三磷酸肌醇(IP3)及二酰甘油(DG)。IP3和DG都是第二信使。IP3可进入细胞质内，与内质网膜表面IP3受体结合，使IP3受体变构，Ca２＋通道开放，胞质内Ca２＋浓度升高，进而激活Ca２＋／钙调蛋白依赖性蛋白激酶，引起特异性蛋白质磷酸化，从而介导各种细胞效应。
综上所述，受体蛋白-G-蛋白-第二信使跨膜信号转导系统可简单归纳如下：激素或化学信号分子(总称为配体)结合于细胞膜上的特异性受体，生成的配体-受体复合物与G-蛋白结合，并使之激活，激活了的G-蛋白与效应器酶(AC、PDE、PLC、PLA2、离子通道等)相互作用，导致细胞内相关的第二信使(cAMP、cGMP、Ca２＋、IP3、DG)的水平升高或降低，促进一种或几种第二信使依赖的蛋白激酶活性的改变，从而影响相应酶或离子通道的磷酸化水平，出现靶细胞的最终生物学效应。
三、酪氨酸蛋白激酶信号传递系统
胰岛素和某些肽类生长因子的膜受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(tyrosine kinase,TK)的活性。这些受体都是跨膜糖蛋白。膜外侧的较长的肽链部分结合特定的化学信号后，受体的酪氨酸蛋白激酶功能被激活，引起胞内部分肽链的酪氨酸自身磷酸化以及与受体内侧面结合的胞内蛋白质酪氨酸残基磷酸化，因而产生细胞内效应。
四、细胞内第三信使的信息传递
最近研究发现，神经细胞在对各种刺激的反应中，第二信使除引起细胞内一系列酶促反应外，还可进入细胞核，诱导快速反应基因如c-fos(一种原癌基因)等的表达，其表达的蛋白质产物可进一步激活核内靶基因的表达，最终对该刺激作出反应。由于这种快速反应基因的表达产物是第二信使与靶基因之间信息传递的中介物，因此，被认为是神经细胞信息传递过程中的第三信使。
第四节 骨骼肌的兴奋和收缩
人体各种形式的运动，主要靠肌肉细胞的收缩活动来完成。骨骼肌、心肌和平滑肌在结构和功能上各有特点，但从分子水平来看，各种收缩活动都与细胞内所含的收缩蛋白质，主要与肌凝蛋白和肌纤蛋白之间的相互作用有关。本节以目前研究最充分的骨骼肌为例来说明肌肉的收缩活动及其机制。
骨骼肌是体内最多的组织，约占体重的40%。在大多数肌肉中，肌束和肌纤维都呈平行排列，它们两端都和由结缔组织构成的腱相融合，后者附着在骨骼上。通常四肢的骨骼肌在两端附着点之间至少要跨过一个关节，通过肌肉的收缩和舒张，就可能引起肢体的屈曲和伸直。人们的生产劳动、各种体力活动等，都是许多骨骼肌相互配合活动的结果。机体内的每根骨骼肌纤维均接受一个运动神经末梢支配，只有在支配它们的神经纤维有神经冲动传来时，才能进行收缩。因此，人体所有的骨骼肌活动，都是在中枢神经系统的控制下完成的。
一、神经-肌接头处的兴奋传递
运动神经纤维和骨骼肌细胞形成的突触性连接称为神经-肌接头(nerve-muscle junction)。由神经传来的兴奋就是通过这个接头部位而传向肌肉的。
(一)神经-肌接头的结构
运动神经纤维末梢失去髓鞘，并分成许多小分支即神经末梢，常以裸露的分支末梢嵌入到肌细胞凹陷中，但它并不与肌细胞接触。突触末梢的神经膜称为接头前膜，与之相对应的特化的肌细胞膜称为接头后膜或终板膜。接头前膜与接头后膜之间有一宽约20 nm的接头间隙，间隙内为细胞外液成分。轴突末梢的轴浆中含有许多线粒体，并有大量直径约为50 nm的小囊泡，囊泡内贮存乙酰胆碱(ACh)。当需要时，ACh以囊泡为单位，成批地向接头间隙释放，称为量子释放(quantal release)(图2-15)。与一般肌细胞膜相比，终板膜有下列特征：①终板膜为特化后的肌膜，与普通肌膜相连，但比普通肌膜厚，并形成许多有小凹陷的皱襞以增加终板膜的面积；②终板膜上存在大量烟碱性受体(nicotinic receptor),简称N-受体，并能与ACh发生特异性结合，进而引起生理效应；③终板膜表面存在大量胆碱酯酶可使ACh水解失活。
图2-15 神经-肌接头处的超微结构示意图
(二)神经-肌接头处的兴奋传递过程
当运动神经元处于安静状态时，神经末梢只有少量囊泡随机地释放，不能对肌细胞产生明显的影响。当运动神经元兴奋时，神经末梢兴奋、发生去极化，接头前膜上Ca２＋通道开放，细胞外液中的Ca2＋内流，触发囊泡向前膜内侧面靠拢、融合、破裂并释放ACh，ACh通过间隙至接头后膜，与后膜上的ACh受体结合，使Na＋内流，后膜去极化，形成终板电位，如其总和能达到阈电位，则能引起肌肉动作电位，使肌细胞收缩。
1.乙酰胆碱的释放 1952年Fat和Katz将微电极插入终板处后，即使不给任何刺激也可以记录到一些微小的电位变化，他们称之为小终板电位(miniature end plate potential，MEPP)。该电位具有如下特点：①局限于终板膜所在部位，离开终板膜1～2 mm处记录不到；②幅度为05 mV左右，大小不一；③频率变化大，同一肌肉的不同纤维上可有千倍以上的差异。
当神经冲动传至末梢时，末梢膜产生去极化，引起前膜Ca２＋通道开放，细胞外液中Ca２＋内流。Ca２＋内流的作用如下：①Ca２＋内流触发细胞膜内侧微丝与其他具有收缩功能的蛋白质发生反应，导致囊泡沿微管向接头前膜移动；②Ca２＋能降低胞质的粘滞性，有利于囊泡向前膜内壁移动；③Ca2＋能消除膜内负电荷，有利于囊泡和前膜接触而发生融合、破裂，囊泡内的ACh释放到接头间隙。其释放的方式为量子释放，1个量子约含1*!000～10*!000个ACh分子。一个神经冲动到来时，大约只有100～200个量子释放。每释放一个量子的ACh，需有1～4个Ca２＋进入接头前膜内进行激发。神经-肌接头处的兴奋传递通常是1对1的，运动神经冲动所释放的ACh以及它所引起的终板电位的大小，大大超过引起肌细胞动作电位所需阈值的3～4倍。因而每一次神经冲动到达神经末梢时，都能可靠地使肌细胞兴奋一次，诱发一次单收缩。
2.终板电位的形成 ACh释放后，大约经过10 μs即可通过接头间隙到达接头后膜，与该处的N-受体结合，使终板对离子有选择性通透，主要促进Na＋内流和K＋外流，但对Cl－的通透性没有影响。结果使终板膜局部去极化，出现局部电位变化，称为终板电位(endplate potential,EPP)。
终板电位系一种局部电位。其主要特点是：①具有等级性反应，电位幅度与ACh释放量成正比，没有“全或无”特性；②能以电紧张性扩布方式影响其周围的一般细胞膜；③无不应期；④具有总和现象，当用2个或多个刺激相继作用时，EPP能总和起来，如总和达到阈电位，则能引起肌膜产生动作电位。
3.乙酰胆碱的降解 前已述及，神经-肌接头处的兴奋传递是1对1的。要保持这种关系，除了要有足够的ACh的释放量之外，还要求每一次兴奋释放的ACh要迅速被消除，否则它将持续作用于终板区引发持续的去极化。已知ACh释放后，主要在接头后膜处被胆碱酯酶水解为胆碱和乙酸。后者可重新进入接头前膜被再利用合成ACh。大约在2.0 ms内可将一次神经冲动所释放的ACh降解。如果这种降解作用受到抑制或破坏，则会因ACh的积聚而引起受支配的效应器持续过度兴奋的临床症状。4.神经-肌接头传递的特征 兴奋在神经-肌接头处的化学传递与在神经纤维上的传导不同。它具有下列特征：①单向传递。兴奋只能从接头前膜传向接头后膜，而不能逆传。这是因为ACh只能从前膜释放，ACh受体仅存在于接头后膜所致。②时间延搁。接头间隙大约有20 nm左右，兴奋通过突触或神经效应器接头，需要0.5～1.0 ms的时间。这个时间显然超过一般细胞膜传导同样距离所需的时间。这包括递质分子通过突触间隙的扩散时间和每次递质的作用时间，前者所占时间很短，后者为主要的延搁时间。③易受环境因素和药物的影响。如细胞外液的pH、温度等改变和药物或其他体液因素的作用等。
(三)影响神经-肌接头兴奋传递的因素
凡影响突触传递各个环节的因素都能影响传递过程。
1.影响乙酰胆碱释放的因素 囊泡释放乙酰胆碱除受动作电位影响外，还与细胞外液中Ca２＋、Mg２＋等离子浓度有关。当细胞外液低Ca２＋高Mg２＋时，可阻碍乙酰胆碱的释放，肉毒杆菌毒素，使神经末梢不能释放乙酰胆碱。
2.影响乙酰胆碱与受体结合的因素 箭毒能与终板膜上的N-型受体结合，从而与乙酰胆碱竞争受体，阻抑乙酰胆碱与受体结合，使神经-肌接头的传递受阻。现有多种肌肉松弛药物如右旋筒箭毒(d-tubocurarine)和三碘季铵酚等已作为手术时的肌肉松弛剂广泛用于临床和动物实验。
3.影响胆碱酯酶活性的因素 有机磷农药，如敌百虫、敌敌畏等，能抑制胆碱酯酶的活性，造成乙酰胆碱在神经-肌接头和体内其他部位大量积聚，出现胆碱功能亢进的中毒症状。
二、骨骼肌的结构与肌丝的分子组成
骨骼肌由大量成束状的肌纤维组成，其直径约60 μm，长度为数毫米到数十厘米。每条肌纤维就是一个肌细胞，肌细胞是肌肉的基本结构和功能单位。每一条肌纤维含有数百数千条并列的肌原纤维。肌原纤维由粗肌丝和细肌丝组成，每条纤维至少接受一个运动神经末梢的支配。人体所有的骨骼肌活动都是在中枢神经系统的控制下完成的。和一般细胞相比，骨骼肌细胞在结构上最突出之处，是它们含有大量的肌原纤维和丰富的肌管系统，且这些结构在排列上是高度规则有序的。
(一)肌原纤维和肌小节
1.肌原纤维的结构特点 肌原纤维沿肌细胞的长轴平行排列，纵贯细胞全长。光镜下可见每一条肌原纤维全长都呈现有规则的明暗交替，分别称为明带 (I带)和暗带(A带)(图2-16)。暗带的长度比较固定，由粗肌丝组成，不论肌肉处于静止、受到被动牵拉或进行收缩时，都保持1.5或16μm的长度。在暗带中央一段相对透明的区域称H带，其长度随细肌丝的伸入而减小。H带中央有一条横向的暗线，称M线。它把成束的粗肌丝固定在一定位置上。明带由细肌丝组成，中央也有一条横向的暗线，称为Z线，将明带分为两半。细肌丝由Z线向两侧明带伸出，每侧长度都是1.0 μm，它的游离端在肌小节长度小于3.5μm的情况下，必须有一段要伸入暗带，直到H带边缘，和粗肌丝处于交错的重叠状态。明带的长度可变，在肌肉安静时较长，肌肉受到被动牵拉时变长，收缩时变短。
2.肌小节的组成 相邻两Z线之间的区域，是肌肉收缩和舒张的最基本单位，它包含一个位于中间部分的暗带和两侧各1／2的明带，称为肌小节(sarcomere)(图2-16)。
图2-16 骨骼肌的肌原纤维和肌管系统
肌小节的长度为1.5～3.5 μm，通常骨骼肌安静时肌小节长度约为2.0～2. 2 μm。粗、细肌丝相互重叠时，在空间上是呈严格规则排列的。图2-16下方表示在肌小节的不同位置将肌原纤维横切时，横断面上看到的粗、细两种肌丝的分布情况。在通常明带的横断面上只有细肌丝，它们所在的位置相当于一个正六边形的各顶点；在通过H带的横断面上只有粗肌丝，它们都处于正三角形的各顶点上；在H带两侧的暗带的横断面上，可看到粗、细肌丝交错存在的情况，每一个粗肌丝正好处于以6条细肌丝为顶点的正六边形的中央，而这
就为收缩时粗、细肌丝之间的相互作用准备了条件。
(二)肌管系统
肌管系统指包绕在每一条肌原纤维周围的膜性囊管状结构。它实际上是由两组独立的管道系统即横管系统和纵管系统所组成。这些肌管系统是骨骼肌兴奋、引起兴奋-收缩耦联过程的结构基础。
1.横管系统 横管系统(transverse tubular system)又称T-系统(T-system)。横管系统是肌细胞膜从表面横向伸入肌纤维内部的膜小管系统。其在相当于Z线水平或明带和暗带交界面的位置由表面凹陷进入细胞内部，伸入到每一肌原纤维之间，反复分支，相互交通，呈盲管状，管腔通过肌膜凹入处的小孔与细胞外液相通。横管系统的作用是将肌细胞兴奋时出现在肌膜上的电变化传到肌细胞内部。
2.纵管系统 纵管系统(longitudinal tubular system)即肌质网(sarcoplasmic reticulum)系统。细胞内肌质网常围绕每条肌原纤维形成花边样的网，其走行方向和肌细胞纵轴平行。肌质网紧靠横管处形成特殊的膨大，称为终末池(terminal cistern)，它使纵管以较大的面积和横管相接近。肌质网内含有的Ca2+浓度大大高于肌质的Ca２＋浓度。目前已经证明，在肌质网膜上存在着Ca2＋通道，当它开放时，肌质网内的Ca２＋顺浓度梯度流至肌质。另外，在肌质网膜上还存在着一种Ca２＋-Mg２＋依赖式ATP酶(钙泵)，在Ca２＋和Mg２＋存在的情况下，分解ATP以获得能量，将Ca２＋从肌质逆浓度差转运到肌质网内。纵管系统(肌质网和终末池)的作用是通过对Ca２＋的贮存、释放和再摄取，触发肌小节的收缩和舒张。
3.三联体 肌质网的终末池与横管之间存在着特殊的空间关系。每一个横管和来自两侧的终末池构成复合体，称三联体[HT](triad)结构(图2-16)。横管与纵管的膜在三联体结构处并不接触，中间隔一约12 nm的间隙，故这两种小管的内腔并不相通，这种结构有利于细胞内、外之间的信息传递。三联体是把横管膜上的电变化和细胞内收缩过程耦联起来的关键部位。(三)肌丝的分子组成和横桥的运动
肌肉收缩的物质基础是肌丝，它们是一种收缩蛋白，其在肌肉收缩的基本过程中以何种方式相互作用，可用下面的滑行学说来加以阐明。
1.粗肌丝 主要由肌凝蛋白(myosin，亦称肌球蛋白)组成。一条粗肌丝约含200～300个肌凝蛋白分子，相对分子质量为500*!000。每个分子长150 μm，呈双头长杆状，在组成粗肌丝时，各尾部朝向M线聚合成束，形成粗肌丝的主干；头部有规则地裸露在M线两侧的粗肌丝主干的表面，形成横桥，是肌凝蛋白分子的活性部分(图2-17)。在肌肉安静时，横桥与主干的方向相垂直，由粗肌丝表面突出约6 nm。横桥在粗肌丝表面的分布位置非常有规则，即在同一水平上有2个横桥相对伸出，每隔14.3 nm的距离伸出一对，但与上一对形成60°夹角，如此依次排下去，到第4对时又与第1对相平行，且与第1对相隔42.9 nm。
图2-17 粗肌丝中肌凝蛋白分子的排列示意图
整条主干中只有在M线两侧各100 nm范围内为无横桥区，每一横桥正好有一条细肌丝与之相对，所以每一条粗肌丝周围有6条细肌丝相对(图2-18)，这种对应关系对粗、细肌丝的相互作用是十分有利的。
2.细肌丝 由肌纤蛋白(actin,亦称肌动蛋白)、原肌凝蛋白(tropomyosin)和肌钙蛋白(troponin,亦称原宁蛋白)组成(图2-19)。
(1)肌纤蛋白 细肌丝中肌纤蛋白的含量最多，它与肌丝滑行有直接关系，肌纤蛋白分子单体呈球状，这些单体聚合成两串并行的念珠状，它们在细肌丝中拧成双螺旋链状，成为细肌丝的主干。
(2)原肌凝蛋白 也呈双股螺旋结构，缠绕在肌纤蛋白双螺旋的“沟壁”上，并与之平行，在肌肉安静时其位置正好在肌纤蛋白与横桥之间，阻碍横桥和肌纤蛋白的结合。
(3)肌钙蛋白 肌钙蛋白在细丝上不直接和肌纤蛋白分子相连接，而以一定的间隔定位于原肌凝蛋白的双螺旋结构上。肌钙蛋白分子呈球形，由C、T、I 3个亚单位组成(图2-20)：C亚单位中含有Ca２＋的结合位点，对Ca２＋有很大的亲和力；T亚单位的作用是把整个肌钙蛋白分子结合于原肌凝蛋白上；I亚单位的作用是在C亚单位与Ca２＋结合时，把信息传给原肌凝蛋白，引起后者分子构象改变，解除它对肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
由上述可知，肌凝蛋白和肌纤蛋白与肌肉的收缩过程直接有关，故合称为肌细胞的收缩蛋白质；原肌凝蛋白和肌钙蛋白不直接参与肌丝间的相互作用，只影响和控制收缩蛋白质之间的相互作用，故合称为调节蛋白质。
三、骨骼肌收缩的机制——肌丝滑行理论
根据骨骼肌微细结构的形态学特点以及它们在肌肉收缩时的改变，Huxley等在50年代初期提出了肌肉收缩的滑行学说(sliding theory)。该学说认为：肌肉的缩短是由于肌小节中细肌丝在粗肌丝之间的滑行，即当肌肉收缩时，由Z线发出的细肌丝在某种力量的作用下主动向暗带中央滑动，结果相邻的Z线互相靠近，肌小节长度变短，从而导致肌原纤维以至整条肌纤维和整块肌肉的缩短。由于生物化学和分子生物学以及相关学科的发展，该学说已经基本上从分子水平的研究上得到了证明和认同。
(一)肌肉收缩的分子机制
在肌肉安静时，肌质中的Ca２＋浓度低于10－７mol/L。当躯体运动神经冲动到达末梢，释放乙酰胆碱引起肌细胞膜兴奋时，通过兴奋-收缩耦联过程，引起终末池Ca２＋的释放，肌质中的Ca２＋浓度瞬时升高至1０－５mol/L。肌钙蛋白亚单位C与Ca２＋结合(一个分子可结合4个Ca２＋)，引起整个肌钙蛋白分子构变，进而导致原肌凝蛋白分子构变，结果使原肌凝蛋白的双螺旋结构发生扭转和移位，暴露了肌纤蛋白分子上的活性位点，从而去除了阻止肌纤蛋白和横桥相互结合的因素，出现横桥与肌纤蛋白的结合。同时，横桥上的ATP酶也被激活，ATP分解释放能量，为横桥运动提供能量。此时横桥向M线方向扭动，拉动细肌丝向肌小节中央滑行。然后横桥与肌纤蛋白解离、复位，再以同一方式与细肌丝另一作用点结合，出现新的横桥扭动，使细肌丝继续向肌小节中央滑动。横桥在肌纤蛋白上作一次扭动，可将单个肌小节缩短约10 nm，即缩短其长度的1%左右，从而使整个肌细胞和整块肌肉缩短。因此，与细肌丝结合的横桥数目越多，收缩力量越大。
(二)肌肉舒张
当肌质网把Ca２＋泵入肌质网腔，肌质中Ca２＋浓度降低时(低于10－７mol/L),Ca２＋与肌钙蛋白亚单位C分离，肌钙蛋白和原肌凝蛋白恢复原先的构型，原肌凝蛋白再次掩盖肌纤蛋白上的活性位点，阻止横桥与肌纤蛋白的相互作用，细肌丝回到肌肉收缩前的位置，出现肌肉舒张。
由上可知，横桥所具有的生化特性对于肌丝的滑行有重要意义。横桥的主要作用是：①在一定Ca２＋浓度下，可以和肌纤蛋白分子发生可逆性结合，拉动细肌丝向暗带中央滑行，继而与肌纤蛋白解离、复位。②具有ATP酶的作用，可以分解ATP而获得能量，为横桥滑行供能。横桥的这种酶活性，只有在它同肌纤蛋白结合之后才被激活。由此，横桥和细肌丝中肌纤蛋白分子的结合，是引起肌丝滑行的必要条件，在整个肌肉收缩和舒张过程中，Ca２＋起着关键性的作用。
四、骨骼肌的兴奋-收缩耦联
肌纤维的收缩总是在动作电位发生后数秒才开始出现。肌膜上的动作电位即兴奋过程通过某种中介环节引起以肌丝滑行为基础的肌肉收缩。以肌膜的电变化为特征的兴奋过程和以
肌丝滑行为基础的收缩过程之间的中介过程称为兴奋-收缩耦联(excitation-contraction coupling)。Ca２＋在耦联过程中起了关键性作用。一般认为，兴奋-收缩耦联过程包括以下3个主要步骤(图2-21)。
(一)兴奋通过横管系统传向肌细胞深部
横管膜是肌细胞膜的延伸部分，具有与肌膜相似的特性。当肌细胞膜产生动作电位时，这一电位变化可沿陷入细胞内部的横管膜传导到三联体结构和每个肌小节的近旁。
(二)三联体把横管的电变化转变为终末池释放Ca２＋触发肌丝滑行肌肉安静时，肌质中的Ca２＋浓度低于10－７mol/L，但在膜开始去极化时，迅速升高到10－５mol/L的水平，亦即增高100倍之多。据实验分析，肌肉安静时，细胞内的钙分子有90%以上贮存在终末池结构中。当肌细胞兴奋去极化产生的动作电位通过横管系统到达终末池时，终末池膜上的Ca２＋通道开放，于是Ca２＋顺浓度差从肌质网内向肌质内扩散(图2-21)，当Ca２＋到达粗、细肌丝交错区时，即触发肌丝滑行。
(三)肌质网对Ca２＋的回摄
目前认为Ca２＋的回摄与肌质网膜结构中的钙泵有关。钙泵是一种Ca２＋-Mg２＋依赖式ATP酶，已被提纯，是一种特殊的离子转运蛋白，占肌质网蛋白质总量的60%。在Ca２＋和Mg２＋存在时，它可以分解ATP以获得能量，逆浓度差把Ca２＋由肌质转运回肌质网内。这样就使肌质中Ca２＋浓度降低，使原先和肌钙蛋白结合的Ca２＋解离，引起肌肉舒张。Ca２＋的再聚集也需要分解ATP而耗能，所以，肌肉的舒张和收缩一样，都属于主动过程。
五、肌肉收缩的形式和力学分析
骨骼肌的收缩可表现为肌肉长度或张力的机械变化，其收缩形式取决于外加刺激的条件和收缩时所遇负荷的大小以及肌肉本身的功能状态。肌肉在体内或实验条件下可能遇到的负荷有两种，即前负荷和后负荷。前负荷 (preload)是指肌肉收缩前所承受的负荷。前负荷使肌肉在收缩前就处于某种被拉长的状态，使它在具有一定初长度(initial length)的情况下发生收缩。后负荷(afterload)是指肌肉开始收缩时才遇到的负荷或阻力。后负荷不改变肌肉收缩前的初长度，但它是肌肉缩短的阻力。
(一)骨骼肌收缩的形式
1.等长收缩和等张收缩 长度和张力变化是骨骼肌收缩的基本表现形式。
(1)等长收缩 等长收缩(isometric contraction)是指当肌肉收缩时，仅产生张力的增加而长度不变的收缩形式。在整体情况下，试图移动一个大大超过肌肉本身张力的负荷时，肌肉即产生等长收缩。因为其收缩无位移所以肌肉没有作功(图2-22A)。
(2)等张收缩 等张收缩(isotonic contraction)是指当肌肉收缩时张力基本不变，而仅长度缩短的收缩形式。通过肌肉在开始缩短前，先有肌张力的增加，当张力超过负荷时，才表现为肌肉的缩短，从肌肉开始缩短直至收缩结束，张力不再变化而保持恒定(图2-22B)。肌肉作等张收缩时，出现了长度的缩短，故可完成一定的机械外功；外功的大小等于位移与所移动负荷重量的乘积。
值得指出的是，整体情况下的肌肉收缩一般不表现单纯的等张或等长收缩，而是两者兼有但却有所侧重的复合形式。例如，肌肉维持身体姿势或负重时，以张力变化为主，近于等长收缩；而四肢的运动往往以长度变化为主，近于等张收缩。
2.单收缩和强直收缩
(1)单收缩 单收缩(single twitch)是指肌肉(单个细胞或整块肌肉)受到一次短促的有效刺激而产生的一次收缩(图2-23)。其全过程可分为3个时期：
1)潜伏期 指从刺激开始到肌肉开始收缩的一段时间。
2)收缩期 指从肌肉开始收缩到肌肉收缩的顶峰点(长度最短或张力最大)的一段时间。
3)舒张期 指从收缩高峰开始到恢复原状的一段时间。收缩期的时间比舒张期短。在单收缩过程中，肌肉的动作电位先于收缩出现，且于收缩达峰值前结束。
(2)强直收缩 研究发现，刺激频率与肌肉收缩形式有一定关系(图2-24)。
如果用2个有效刺激相继作用于肌肉，当后一次刺激落在前一次刺激的舒张期之后，则肌肉出现一次单收缩；如果后一次刺激落在前一次收缩的舒张期结束前，则肌肉可在尚处于一定程度收缩状态的基础上发生一次新的更强的收缩，这种现象称为总和收缩(summation of contraction)。总和收缩的大小取决于两个刺激间隔的时程，刺激间隔越短，总和收缩幅度越大，甚至处于持续缩短状态。因连续刺激而引起肌肉持续缩短的状态称为强直收缩(tetanic contraction)(图2-24)。强直收缩又可分成2种形式。
1)不完全强直收缩 当连续刺激间隔时间很短，前一刺激引起收缩的舒张尚未完毕，后一刺激落在其舒张期又引起新的收缩。可记录出一锯齿状的收缩波的波峰，这种收缩形式，称为不完全强直收缩(incomplete tetanus)。
2)完全强直收缩 如果刺激频率继续增大，后一刺激落在前一刺激所引起的收缩期内，收缩期还未结束又接受了新的刺激，于是在原先收缩的基础上再次产生新的收缩，使收缩波产生完全融合，肌肉处于持续缩短状态，称为完全强直收缩(complete tetanus)。完全强直收缩的张力可比单收缩大2～3倍。能够引起完全强直收缩的最低刺激频率，称为完全强直收缩的临界融合频率(critical fusion frequency)。不同的肌肉引起完全强直收缩所需的临界融合频率各有不同，引起眼内直肌完全强直收缩的临界融合频率为350次／s，而引起比目鱼肌完全强直收缩的临界融合频率为30次／s。正常人体内由运动神经传到骨骼肌的兴奋都是连续的，所以体内骨骼肌收缩都属于强直收缩，只不过强直收缩的持续时间可长可短。应当指出，收缩过程中单个肌纤维的电活动和机械活动有一重要区别，即机械收缩过程并不表现不应期，故强直收缩所记录的收缩波可以完全融合；但动作电位由于有不应期，故无论频率多高，也绝不可能产生融合现象。
(二)肌肉收缩的力学分析
1.后负荷对肌肉收缩的影响——张力-速度关系曲线 实验条件下，使前负荷固定不变，观察在一定的后负荷条件下，肌肉长度、张力和速度的变化过程。开始时，由于遇到后负荷的阻力，肌肉不能立即缩短，而肌张力增加，以克服后负荷，当增加的张力等于后负荷时，肌肉则以一定的速度缩短，并移动负荷，直到收缩结束，然后再逐渐舒张(图2-25)。 从图2-25可以看出：①肌肉在有后负荷的条件下收缩时，总是张力产生在前，缩短出现在后；②后负荷越大，肌肉在缩短前产生张力越大，肌肉出现外部缩短的时间越晚，缩短初速度和肌肉缩短的长度也越小。
如果把同一肌肉在不同后负荷条件下所产生的张力和它出现缩短时的初速度之间的关系绘成曲线，这称为张力-速度关系曲线(tension-velocity relation curve)(图2-26)。从张力-速度关系曲线可知，随着后负荷的增加，肌肉产生的张力增大，但相应的缩短速度变小，两者之间不呈直线关系而呈双曲线型。这说明：①在一定后负荷范围内，肌肉收缩产生的张力与缩短初速度大致呈反比关系；②当后负荷增加到某一数值时，肌肉产生的张力达到它的最大限度，而不出现肌肉缩短，缩短初速度为零，在该图中就是曲线与横坐标相交的点(P0)。P0为肌肉的最大张力，此时，肌肉的收缩形式表现为等长收缩。在P0位置左侧的曲线上，随着后负荷的减小，等张收缩的张力愈来愈小，而缩短速度愈来愈快。因此理论上后负荷为零时，缩短速度达到最大值，这称为肌肉的最大缩短速度(Vmax)，故P0和Vmax都是测量肌肉收缩能力的有用指标。
2.前负荷或初长度对肌肉收缩的影响——长度-张力关系曲线 在单根骨骼肌纤维，如果固定后负荷于某一数值，改变前负荷(即初长度)，观察肌肉作等长收缩时所产生的张力变化情况，由此绘得的曲线称为长度-张力关系曲线(length-tension relation curve)(图2-27)。由曲线可知，在一定范围内，肌肉收缩产生的张力与初长度成正比关系。肌肉收缩时产生最大张力的前负荷或初长度称为最适前负荷或最适初长度。
肌肉的初长度随前负荷逐渐增大时，肌肉张力也随着增大，当达到某一前负荷时，肌肉张力将达到最大，如果再增加前负荷即肌肉的初长度时，就会引起肌肉最大张力减小。在一定范围内，粗、细肌丝重叠越多，肌肉收缩产生的张力越大。能使粗、细肌丝处于最理想重叠状态下的前负荷，就是最适前负荷。骨骼肌在体内所处的自然长度，大致相当于它们的最适初长度。从肌小节的结构和肌肉收缩的机制可以看出，不同的前负荷，即肌肉初长度对肌肉收缩的影响是：①肌小节的静息长度为2.0～2.2 μm时，粗、细肌丝处于最理想的重叠状态。肌肉收缩时，每一横桥附近都有能与之起作用的细肌丝存在，因而能产生最好的收缩效果。②肌小节的静息长度大于2.2 μm时，细肌丝有一段由粗肌丝间拉出，H带变宽，使靠近暗带中央的一些横桥没有细肌丝与之作用，收缩相应减弱。③肌小节的静息长度大于3.5 μm时，细肌丝全部脱离暗带，横桥和细肌丝之间不能发生相互作用，受刺激也不可能产生任何张力或缩短变化。④肌小节静息长度小于2.0 μm时，即小于肌肉的最适初长度，此时细肌丝过多地深入暗带，将在M线附近卷曲或穿过M线进入对侧，起作用的横桥数减少，收缩效果降低。
3.肌肉收缩能力改变对肌肉收缩的影响 所谓肌肉收缩能力 (contractility)是指影响肌肉收缩效果的肌肉内部功能状态。它与影响肌肉收缩的外部条件即前、后负荷不同，从肌肉收缩的机制分析，决定肌肉产生张力、缩短速度和程度以及作功能力等力学改变的内在因素主要有兴奋-收缩耦联过程、胞质内Ca２＋浓度、横桥的ATP酶活性等。如缺氧、酸中毒、肌肉中能源物质缺乏以及兴奋-收缩耦联、肌肉内蛋白质或横桥功能特性的改变，都可能降低肌肉收缩效果；而Ca２＋、咖啡因、肾上腺素等体液因素则可能通过影响肌肉的收缩机制而提高肌肉的收缩效果。目前，尚难以简单地根据肌肉某项力学指标的改变来衡量肌肉收缩能力的变化。
(南通医学院 邱一华)